Khi Nabonassar sáng lập nước Tân Babylon vào năm 747 TCN, đế quốc Assyria đang rơi vào tình trạng hỗn loạn bởi một cuộc nổi dậy. Cuộc nội chiến cùng với bệnh dịch hạch đã tàn phá đất nước, và các tỉnh phía bắc đã giành lại tự do bởi Uratu. Vào năm 746 TCN, Kalhu gia nhập phiến quân, và vào ngày thứ 13 của Iyyar của năm sau, một vị tướng tên là Pulu, người sau này lấy tên là Tiglath-pileser III, đã chiếm lấy ngai vàng. Việc này làm thay đổi sâu rộng chính quyền của vương quốc Assyria, đặc biệt là là về mặt an ninh.

Quân đội Assyria thời kì này đã trở thành một đội quân thường trực và bằng những cải tiến chiến đấu liên tục đã trở thành một cỗ máy chiến tranh. Chính sách của người Assyria từ đó trở đi là hướng tất cả văn minh thế giới về một đế chế duy nhất và đưa toàn bộ thương mại và sự giàu có vào tay Assyria. Những thay đổi này thường được xác định là sự khởi đầu của "Đế quốc Assyria thứ hai".

Khi Tiglath-Pileser III lên ngôi vua của Assyria, ông đã tiến đến Babylon và cướp đi những tượng thần của Šapazza; Các biên niên sử Assyria-Babylon cho chúng ta biết điều đó. Sau khi khuất phục Babylon để buộc cống nạp, trừng phạt Uratu, đánh bại quân Media và nhà nước Tân Hittite, Tiglath-Pileser III đưa quân đội của mình tới Syria, vốn đã giành lại độc lập.

Ông đã chiếm được Arpad gần Aleppo sau một cuộc vây hãm kéo dào 3 năm và chinh phục được Hamath. Azariah (Uzziah) đã là một đồng minh của vua Hamath, và vì thế đã phải cống nạp hàng năm cho vua Tiglath-Pileser để tỏ rõ sự thuần phục của ông ta.

Năm 738 TCN, dưới triều đại của Menahem, vua của Israel, Tiglath-Pileser III chiếm Philistia và xâm lược Israel, áp đặt việc nạp cống nặng nề.Ahaz, vua của Giu-đa, đã tham gia vào cuộc chiến tranh chống lại Israel và Syria, đã kêu gọi sự giúp đỡ của Assyria bằng cách dùng kho vàng của ngôi đền tặng cho vua Assyria."Ông đã tiến quân chống lại Damascus, đánh bại và tra tấn Rezin cho đến chết, và vây hãm thành phố". Để lại một phần quân đội mình để vây hãm, ông tiếp tục tàn phá bằng lửa và gươm đối với các tỉnh phía đông của Jordan, Philistia, và Samaria (miền bắc Israel), năm 732 TCN, ông chiếm được Damacus, buộc cư dân ở đây và của Samaria phải đi đày đến Assyria. Nănm 729 TCN, ông tiến quân đến Babylon và bắt vua Nabu-mukin-zeri, vua của Babylon làm tù binh.Ông đã tự mình đăng quang như Vua Pul của Babylon.Tiglath- Pileser III mất năm 727 TCN, và được tiếp nối bởi Shalmaneser V.Tuy nhiên, vua Hoshea của Israel từ chối cống nạp và liên minh với Ai cập để chống lại Assyria vào năm 725 TCN. Điều này dẫn đến việc Shalmaneser xâm lược Syria và vây hãm Samaria (thủ đô của Israel) trong 3 năm.